Introduction

Le fenouil est une plante aromatique vivace traditionnellement utilisée pour ses bienfaits thérapeutiques, notamment pour le soutien digestif, son activité carminative, la stimulation de la lactation et le soulagement des inconforts gastro-intestinaux. Ses usages traditionnels, documentés depuis des siècles dans les pharmacopées et les recueils ethnomédicinaux, ont été complétés ces dernières décennies par des études cliniques démontrant ses effets dans les cas de coliques infantiles, de dysménorrhée et de soulagement des symptômes de la ménopause. Cependant, le fenouil contient également plusieurs constituants bioactifs, dont l’estragole — un alkenylbenzène d’origine naturelle qui suscite des inquiétudes toxicologiques, principalement fondées sur des preuves expérimentales issues d’études in vitro et de modèles animaux. Cette revue synthétise les données scientifiques disponibles sur la toxicologie de l’estragole, évalue l’exposition potentielle via les produits à base de fenouil, décrit les méthodologies utilisées pour l’évaluation des risques, discute de l’équilibre entre efficacité traditionnelle et sécurité, et expose les débats réglementaires en cours ainsi que l’état des méthodes de traitement ou de détoxification susceptibles de réduire la teneur en estragole.

Toxicologie de l’estragole

Il existe un large consensus scientifique sur le fait que l’estragole présente un potentiel génotoxique et cancérogène, en particulier lorsqu’il est testé à fortes doses sur des modèles animaux. De nombreuses études in vivo ont montré que l’estragole induit des tumeurs hépatiques chez les rongeurs, des résultats étayés par la formation d’adduits à l’ADN et d’autres marqueurs de génotoxicité. La génotoxicité de l’estragole a été bien caractérisée à l’aide d’un ensemble de tests in vitro — tels que le test d’Ames réalisé avec des souches génétiquement modifiées pour accroître l’activité des sulfotransférases — ainsi que d’évaluations in vivo chez des modèles de rongeurs tels que les rats F344 mâles et les souris CD-1 ([1], [2]). Les études ont notamment démontré que l’estragole nécessite une activation métabolique pour exercer ses effets génotoxiques. La voie métabolique principale implique une oxydation médiée par le cytochrome P450 menant à la formation de 1′-hydroxyestragole, qui peut ensuite être conjugué par des sulfotransférases pour produire le métabolite électrophile 1′-sulfooxyestragole. Ce métabolite est capable de se lier de façon covalente à l’ADN, formant des adduits spécifiques qui ont été quantitativement corrélés à la formation de tumeurs dans les tissus hépatiques de rongeurs [1].

Des relations dose-réponse ont été établies dans ces études, montrant que la formation d’adduits à l’ADN, les dommages oxydatifs à l’ADN et les altérations histopathologiques telles que l’hypertrophie des hépatocytes et la nécrose se produisent de manière dose-dépendante [3]. Par exemple, des expériences utilisant le test du comet assay ont rapporté une augmentation statistiquement significative des cassures de brins d’ADN avec l’augmentation des doses d’estragole, tandis que les techniques de post-marquage au 32P ont mis en évidence une augmentation dose-dépendante des adduits à l’ADN hépatique ([3], [1]). Malgré la solidité des données mécanistiques issues des études sur les rongeurs, la question reste posée quant à la mesure dans laquelle ces résultats se traduisent par un risque significatif pour l’humain, compte tenu des différences entre espèces en termes de vitesse de métabolisme et de voies de détoxification ([4], [1]).

Par ailleurs, des études in vitro utilisant des modèles dérivés de cellules humaines, comme la lignée cellulaire HepG2, ont montré que les effets génotoxiques de l’estragole sont modulés par la complexité de la matrice végétale. Lorsqu’il est présent dans des préparations complètes de fenouil, le potentiel génotoxique de l’estragole semble atténué par la présence d’autres composés phytochimiques, susceptibles d’exercer des effets anti-génotoxiques ou chimio-protecteurs [2]. Par conséquent, bien que le fondement mécanistique de la génotoxicité et de la cancérogénicité de l’estragole soit bien établi via les voies d’activation métabolique, le risque réel pour l’humain — en particulier à faibles niveaux d’exposition alimentaire — reste l’objet de recherches et de débats en cours ([2], [5]).

Évaluation de l’exposition

L’estragole est naturellement présent dans les huiles essentielles de fenouil aux côtés d’autres constituants tels que l’anéthole et la fenchone. Des études analytiques ont utilisé la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (GC-MS), la chromatographie liquide à haute performance (HPLC), la chromatographie liquide ultra-performante (UPLC) et la chromatographie sur couche mince haute performance (HPTLC) pour quantifier l’estragole dans les produits à base de fenouil [6]. Les concentrations rapportées dans les infusions aqueuses, les tisanes et les compléments alimentaires varient largement. Par exemple, les infusions préparées à partir de fruits entiers de fenouil peuvent contenir des niveaux d’estragole allant d’environ 160 à plus de 5000 µg/L, certaines infusions en sachet atteignant en moyenne 565 µg/L et des valeurs maximales allant jusqu’à 4644 µg/L selon les conditions de préparation ([7], [5]).

Les estimations d’exposition issues de scénarios de consommation alimentaire suggèrent que les apports journaliers typiques chez l’adulte se situeraient dans une plage basse de quelques µg/kg de poids corporel (pc). Par exemple, les consommateurs adultes de tisanes au fenouil pourraient ingérer de l’estragole à des niveaux d’environ 1 à 6 µg/kg pc par jour dans des conditions moyennes, ce qui reste très inférieur aux doses utilisées dans les études de cancérogénicité chez l’animal, lesquelles impliquent souvent des administrations à des doses de l’ordre du mg/kg pc [7]. Cependant, une variabilité existe selon les groupes de population : les nourrissons auxquels on donne des tisanes de fenouil pour les coliques pourraient recevoir des apports allant jusqu’à 20 µg/kg pc par jour dans les scénarios les plus défavorables, et les femmes enceintes pourraient être exposées à des doses modérément plus élevées d’estragole [7]. Néanmoins, même ces expositions plus élevées dans les populations sensibles demeurent plusieurs ordres de grandeur en dessous des dosages ayant entraîné des effets indésirables dans les études expérimentales chez l’animal [6].

Méthodologie d’évaluation des risques

L’évaluation des risques liés à l’estragole dans les préparations à base de fenouil repose généralement sur l’approche du « Margin of Exposure » (MOE), ou marge d’exposition, largement recommandée par des instances telles que l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) et le Comité mixte FAO/OMS d’experts des additifs alimentaires (JECFA). Le MOE est calculé en comparant la limite inférieure de la dose de référence (BMDL10), correspondant à une dose associée à une augmentation de 10 % de l’incidence tumorale dans des bioessais chez le rongeur, avec l’exposition alimentaire humaine estimée [7]. Une valeur de MOE supérieure à 10 000 est généralement considérée comme indiquant une faible préoccupation pour la santé publique en ce qui concerne les cancérogènes génotoxiques. Dans de nombreuses évaluations de l’exposition via les tisanes de fenouil, la consommation typique chez l’adulte conduit à des MOE largement supérieurs à 10 000 ; cependant, dans certains cas où la consommation infantile est élevée par rapport au poids corporel, le MOE peut tomber en dessous de ce seuil, signalant alors la nécessité d’une attention accrue pour la gestion des risques dans ces groupes spécifiques ([7].

Les modèles d’évaluation des risques sont également complétés par des modèles cinétiques à base physiologique (PBK), qui intègrent des données sur l’absorption, la distribution, le métabolisme et l’excrétion (ADME) de l’estragole. Ces modèles visent à tenir compte des différences interspécifiques et de la variabilité interindividuelle dans les voies d’activation métabolique, en particulier la formation d’intermédiaires réactifs tels que le 1′-sulfooxyestragole [3]. De plus, des facteurs d’équivalence toxique (TEF) ont été proposés pour les alkenylbenzènes de structure similaire, permettant une évaluation cumulative du risque lorsque plusieurs composés sont présents dans le mélange botanique [1]. Des marges de sécurité sont appliquées pour compenser les incertitudes liées à l’extrapolation interespèces et à la durée d’exposition, et l’ensemble de ces éléments soutient l’inférence selon laquelle les expositions alimentaires typiques restent très en deçà des niveaux responsables d’effets indésirables dans les modèles animaux [7].

Usages traditionnels et cliniques du fenouil

Les préparations à base de fruits de fenouil sont bien documentées en médecine traditionnelle pour une variété d’indications thérapeutiques. Les sources ethnobotaniques et les récits historiques remontent à la Grèce et à la Rome antiques, avec des figures telles qu’Hippocrate et Dioscoride mentionnant le fenouil pour ses propriétés diurétiques, carminatives et emménagogues [6]. Les études cliniques modernes se sont concentrées sur plusieurs indications, notamment les coliques infantiles, la dysménorrhée, les symptômes de la ménopause et la récupération gastro-intestinale après une intervention chirurgicale. Par exemple, des essais contrôlés randomisés ont montré que l’émulsion d’huile de fenouil soulage les coliques chez environ 65 % des nourrissons, et que les préparations de fenouil sont comparables aux anti-inflammatoires non stéroïdiens conventionnels pour la réduction des douleurs menstruelles [6]. L’usage traditionnel s’étend également à la stimulation de la lactation et au soulagement des symptômes du climatère masculin, bien que la sécurité d’un usage prolongé chez des populations vulnérables comme les femmes enceintes ou allaitantes reste peu étayée par les données cliniques[6]. Dans l’ensemble, les données historiques et cliniques soutiennent un profil d’efficacité favorable pour les préparations de fenouil lorsqu’elles sont utilisées dans le cadre de posologies traditionnelles, tout en reconnaissant que la présence d’estragole impose de trouver un équilibre prudent entre bénéfice et risque potentiel [6].

Débats réglementaires et scientifiques

Des divergences de vues existent entre les autorités réglementaires nationales et internationales concernant la sécurité de l’estragole dans les préparations à base de fenouil. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a exprimé des inquiétudes quant au potentiel cancérogène de l’estragole, en particulier dans les formulations destinées à des groupes sensibles comme les nourrissons et les femmes enceintes, ce qui a conduit à des recommandations visant à limiter l’exposition ([6], [5]). En revanche, la Flavor and Extract Manufacturers Association (FEMA) classe l’estragole comme généralement reconnu comme sûr (GRAS) lorsqu’il est présent à de faibles niveaux typiques de l’usage culinaire, mettant en avant la nature dose-dépendante de sa toxicité [5]. L’EFSA a appliqué l’approche du MOE aux tisanes à base de fenouil, concluant généralement que les niveaux de consommation traditionnels génèrent des MOE ne posant pas de problème immédiat chez l’adulte, mais pouvant justifier des mesures d’atténuation dans certains scénarios de consommation infantile [7]. Par ailleurs, bien que des données étendues issues de bioessais chez le rongeur soutiennent la classification de l’estragole comme cancérogène génotoxique, un débat scientifique reste ouvert quant à la pertinence de ces résultats à fortes doses pour les expositions humaines à faibles doses, notamment en raison des différences interspécifiques dans les voies d’activation métabolique ([2], [1]). Ce débat est en outre complexifié par des données montrant que la puissance génotoxique de l’estragole pourrait être atténuée en présence d’autres constituants phytochimiques de la plante entière [2]. 

Produits détoxifiés ou transformés

Compte tenu des inquiétudes liées à la toxicité de l’estragole, un intérêt croissant s’est manifesté pour l’exploration de méthodes de transformation permettant de réduire sa concentration dans les préparations à base de fenouil, sans compromettre les propriétés thérapeutiques globales de la plante. Bien que diverses méthodes d’extraction — notamment la distillation à la vapeur, l’hydrodistillation, l’extraction par fluide supercritique et l’extraction assistée par ultrasons — aient été étudiées pour leur impact sur le profil chimique des huiles essentielles de fenouil [6], la littérature disponible ne fournit pas encore de preuve solide concernant des technologies ou procédés capables de réduire de manière constante la teneur en estragole à des niveaux négligeables tout en préservant les bénéfices bioactifs du fenouil. Les études sur les méthodes d’extraction se sont principalement concentrées sur la quantification de l’estragole et des composés co-présents, plutôt que sur la détoxification à proprement parler [5]. À ce jour, aucun produit à base de fenouil n’a été formellement autorisé avec une allégation spécifique de détoxification de l’estragole, et les produits conventionnels continuent d’être commercialisés selon des méthodes de préparation traditionnelles, avec des posologies considérées comme sûres [5]. Cet aspect constitue une piste potentielle pour la recherche future et le développement de produits, notamment si les pressions réglementaires concernant l’exposition à l’estragole venaient à s’intensifier dans les populations vulnérables.

Discussion et conclusions

L’ensemble des données expérimentales confirme que l’estragole est un composé génotoxique et cancérogène, comme l’ont démontré de nombreux tests in vitro et études in vivo chez le rongeur. L’activation métabolique de l’estragole — principalement via l’hydroxylation en 1′ médiée par le cytochrome P450, suivie de la formation de 1′-sulfooxyestragole catalysée par les sulfotransférases — constitue un événement clé dans la formation d’adduits à l’ADN et la tumorigénèse qui en résulte [1]. Les évaluations dose-réponse menées sur des modèles animaux montrent que plus la dose administrée augmente, plus l’étendue des dommages à l’ADN et l’incidence tumorale sont importantes, ce qui soutient une corrélation directe entre exposition et effets indésirables [3]. Il est toutefois important de noter que les doses utilisées dans ces études toxicologiques sont généralement plusieurs ordres de grandeur supérieurs à celles rencontrées dans la consommation traditionnelle de tisanes et compléments alimentaires à base de fenouil ([7].

Dans les usages traditionnels, les préparations de fenouil sont consommées à des niveaux conduisant à des apports estimés en estragole de l’ordre de quelques microgrammes par kilogramme de poids corporel. Cette exposition est significativement inférieure aux doses en milligrammes par kilogramme administrées dans les études animales ayant déclenché des effets génotoxiques, ce qui conduit à une marge d’exposition (MOE) favorable dans des conditions typiques de consommation adulte ([7]. Néanmoins, l’évaluation des risques fondée sur l’approche MOE indique que, pour certains groupes sensibles comme les nourrissons, la MOE peut s’approcher ou descendre en dessous du seuil critique de 10 000, ce qui pourrait nécessiter la mise en place de stratégies supplémentaires de gestion du risque [7]. Les modèles intégrant des données de cinétique à base physiologique (PBK) ont joué un rôle déterminant dans l’extrapolation des données animales à l’humain, bien que des incertitudes persistent en raison des différences interspécifiques dans le métabolisme et la détoxification de l’estragole ([3].

Les données cliniques soutiennent les bienfaits thérapeutiques des préparations à base de fenouil, des essais cliniques randomisés ayant démontré leur efficacité pour des affections telles que les coliques infantiles et la dysménorrhée [6]. Ces effets bénéfiques ont contribué à l’ancrage durable du fenouil dans la pharmacopée traditionnelle ; toutefois, les risques potentiels liés à la présence d’estragole ont conduit les agences réglementaires à émettre des recommandations sur les niveaux d’utilisation sûrs, en particulier pour les groupes vulnérables comme les nourrissons, les femmes enceintes et allaitantes ([6], [5]). Des divergences de position entre instances réglementaires viennent compliquer davantage le paysage : tandis que l’EMA et l’EFSA insistent sur la nécessité de minimiser l’exposition à l’estragole, surtout chez les populations sensibles, des organisations comme la FEMA affirment que l’estragole est sans danger aux faibles niveaux d’exposition typiques de l’usage culinaire et médicinal traditionnel ([6], [5]).

Aucune technologie de détoxification ou de transformation actuellement disponible n’a été formellement démontrée comme capable de réduire la teneur en estragole dans les préparations de fenouil sans altérer le profil pharmacologique global de la plante, ce qui rend cruciale la poursuite des recherches sur les méthodes d’extraction et la standardisation des produits [5.2]. Il est essentiel que les travaux futurs continuent à affiner à la fois les méthodes analytiques de quantification de l’estragole et les modèles d’évaluation des risques intégrant l’exposition cumulative à travers divers produits à base de fenouil.

En résumé, bien que l’estragole soit indéniablement un composé génotoxique et cancérogène à fortes doses dans les modèles animaux, en raison de sa bioactivation en intermédiaires réactifs, les doses auxquelles les humains sont exposés par la consommation typique de fenouil sont de plusieurs ordres de grandeur inférieures. L’approche par MOE, soutenue par la modélisation cinétique à base physiologique, indique généralement que l’usage alimentaire standard chez l’adulte présente un risque faible, tandis qu’une certaine prudence reste de mise chez les nourrissons et possiblement chez les femmes enceintes. Les usages traditionnels et cliniques du fenouil soulignent son efficacité thérapeutique, mais exigent également une vigilance réglementaire continue afin de garantir que l’exposition à l’estragole reste dans des marges de sécurité acceptables. Les divergences entre autorités rappellent la nécessité d’un dialogue soutenu entre chercheurs scientifiques et instances réglementaires pour mieux concilier les positions et affiner les mesures de gestion des risques. Les fabricants et chercheurs sont encouragés à explorer et développer des méthodes de transformation susceptibles de réduire la teneur en estragole sans compromettre les propriétés bénéfiques du fenouil, afin de renforcer encore son profil de sécurité.

En définitive, bien que les préparations à base de fenouil continuent d’offrir des bénéfices thérapeutiques significatifs dans les contextes médicinaux traditionnels comme modernes, leur évaluation en matière de sécurité doit intégrer des données toxicologiques rigoureuses et des évaluations réalistes de l’exposition afin de garantir une gestion adéquate des risques génotoxiques et cancérogènes liés à l’estragole. La recherche continue, l’amélioration des techniques analytiques et l’harmonisation des évaluations réglementaires seront indispensables pour offrir une vision équilibrée qui reconnaisse à la fois l’efficacité du fenouil et l’importance de minimiser les risques associés à l’estragole.

Conclusion et position de la GFPH

Au vu des données toxicologiques et cliniques actuellement disponibles, la Guilde Française des Praticien·nes en Herboristerie (GFPH) considère que les préparations traditionnelles de Foeniculum vulgare, en particulier les infusions, ne présentent pas de risque cancérogène crédible pour la population générale lorsqu’elles sont consommées selon les usages traditionnels.

Nous souhaitons souligner que les études ont été menées sur l’estragole isolé et non sur le fenouil dans son ensemble. Les doses d’estragole utilisées dans les études scientifiques ne correspondent en rien aux quantités réellement consommées lors de l’ingestion de préparations à base de fenouil. Nous tenons également à rappeler qu’aucune étude n’a à ce jour établi de lien entre la consommation de fenouil et un quelconque risque de cancer.

Nous reconnaissons le potentiel génotoxique de l’estragole à fortes doses dans les études animales, mais rappelons que l’exposition réelle chez l’humain reste plusieurs ordres de grandeur en dessous de ces seuils, ce qui est confirmé à la fois par les modèles d’évaluation des risques et par l’absence de données épidémiologiques défavorables.

En conséquence, la GFPH recommande que toute décision réglementaire reste proportionnée et respecte à la fois la légitimité historique et l’utilité thérapeutique du fenouil en phytothérapie.
Des recommandations de précaution peuvent être envisagées pour les nourrissons et les personnes enceintes, mais une interdiction ou restriction des infusions à base de fenouil dans la population générale ne refléterait ni le profil réel de risque, ni le rapport bénéfice/risque.

Enfin, nous encourageons l’EFSA à renforcer la collaboration entre toxicologues, praticiens en herboristerie, cliniciens et praticiens traditionnels, afin d’élaborer des cadres réglementaires à la fois scientifiquement solides et culturellement éclairés.

Références

[1] Level of Alkenylbenzenes in Parsley and Dill Based Teas and Associated Risk Assessment Using the Margin of Exposure Approach. Abdalmajeed M. Alajlouni, Amer J. Al-Malahmeh, Farida Nur Isnaeni, Sebastiaan Wesseling, Jacques Vervoort, Ivonne M. C. M. Rietjens. Journal of Agricultural and Food Chemistry (2016).

[2] In vitro toxicity evaluation of estragole-containing preparations derived from Foeniculum vulgare Mill. (fennel) on HepG2 cells. Sara Levorato, Luca Dominici, Cristina Fatigoni, Claudia Zadra, Rita Pagiotti, Massimo Moretti, Milena Villarini. Food and Chemical Toxicology (2018).

[3] In vivo genotoxicity of estragole in male F344 rats. Wei Ding, Dan D. Levy, Michelle E. Bishop, Mason G. Pearce, Kelly J. Davis, Alan M. Jeffrey, Jian‐Dong Duan, Gary M. Williams, Gene A. White, Lascelles E. Lyn‐Cook, Mugimane G. Manjanatha. Environmental and Molecular Mutagenesis (2015).

[4] Safety and efficacy of a feed additive consisting of an essential oil from the fruit of Cuminum cyminum L. (cumin oil) for use in all animal species (FEFANA asbl). Vasileios Bampidis, Giovanna Azimonti, Maria de Lourdes Bastos, Henrik Christensen, Mojca Fašmon Durjava, Maryline Kouba, Marta López‐Alonso, Secundino López Puente, Francesca Marcon, Baltasar Mayo, Alena Pechová, Mariana Petkova, Fernando Ramos, Yolanda Sanz, Roberto Edoardo Villa, Ruud Woutersen, Paul Brantom, Andrew Chesson, Josef Schlatter, Dieter Schrenk, Johannes Westendorf, Paola Manini, Fabiola Pizzo, Birgit Dusemund. EFSA Journal (2022).

[5] Estragole and anethole as potential hazardous compounds in products: extraction , analysis and pharmacological effects.. Lamiaa El Sayed Dief, Enas Elsayed Eltamany, Ghada Hadad, Amany Kamal Ibrahim. Records of Pharmaceutical and Biomedical Sciences (2025).

[6] Foeniculum vulgare Mill. (Apiaceae/Umbelliferae). Shahid Akbar. Handbook of 200 Medicinal Plants (2020).

[7] Levels of estragole in fennel teas marketed in Austria and assessment of dietary exposure. Daniela Mihats, Leopold Pilsbacher, Robert Gabernig, Martin Routil, Martin Gutternigg, Reinhard Laenger. International Journal of Food Sciences and Nutrition (2017).